Perda de proteína chave promove forma agressiva de leucemia

Se proteína é desativada em células “precursoras” nas quais uma mutação é presente, células passam a proliferar descontroladamente.

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02 Julho 2010 | 01h23

Células imaturas anormais do sangue se

Células imaturas anormais do sangue se "depositam" na medula óssea, caracterizando a leucemia.

Pesquisadores do Cold Spring Harbor Laboratory, nos EUA, demonstraram como a perda de uma proteína chave pode levar ao desenvolvimento de leucemia mieloide aguda (LMA). Em experiências com ratos, a equipe observou que se a proteína supressora de tumores p53 é desativada em células imaturas do sangue “precursoras” nas quais uma mutação no gene Kras é presente, as células passam a proliferar descontroladamente.

Mutações no p53, o gene que codifica a proteína p53 – mestre na supressão de tumores -, já tinham sido associadas à resistência a medicamentos e efeitos adversos em pacientes com leucemia mieloide aguda. Entretanto, o mecanismo não era muito bem compreendido.

“Nossa equipe demonstrou como as mutações no Kras e p53 agem no sentido de reforçar uns aos outros para mudar o caráter das células precursoras de sangue, transformando-as em células que podem se renovar e, assim, proliferar indefinidamente”, explica Scott Lowe, responsável pela equipe. “De alguma forma como as células-tronco do câncer supostamente fazem”. Já que as células aparentemente passam a adquirir uma habilidade de autorenovação durante o curso do desenvolvimento da leucemia, os pesquisadores passaram a buscar o mecanismo.

A equipe sabia que mutações no Kras e outros genes da via de sinalização Ras poderiam desencadear o estresse de replicação em células sanguíneas imaturas – em alguns casos “chamando” o p53 para entrar em ação. Esta proteína mostra diversas atividades biológicas que, acredita-se, contribuem para a supressão do tumor (incluindo a capacidade de induzir a apoptose, ou morte celular, ou entrar em estado de repouso, senescência, em que não podem mais se multiplicar).

Quando a proteína p53 está ausente ou inativa, um elemento vital no sistema de travagem da célula é também desativado. Este desequilíbrio geralmente ocorre nas fases finais de cânceres mais agressivos, mas são observados em apenas 10 a 15% dos pacientes com leucemia mieloide aguda. Contudo, estes são os casos que apresentam resistência à quimioterapia e que tendem a ser mais fatais.

“Ratos com uma ou outra mutação desenvolvem, sim, células-T malignas, mesmo as com longas latências”, explica Zhen Zhao, que também participou do estudo. “Mas nós mostramos como a supressão do p53 coopera com o Kras oncogênico para promover a leucemia mieloide aguda do tipo resistente ao tratamento”.

Zhao afirma que a perda da proteína, independente da ativação do Kras, também promove a proliferação de células progenitoras mieloides: “É a combinação da perda de p53 e ativação de Kras oncogênicos que confere a essas células a capacidade de se autorenovarem continuamente, dando origem à LAM agressiva”.

Leucemia mieloide aguda
A leucemia mieloide aguda é um tipo de câncer caracterizado pela rápida proliferação de células anormais e malignas – blastos, células imaturas do sangue – que não desempenham sua função e se acumulam na medula óssea, interferindo na produção equilibrada de células do sangue. 

Geralmente ocorre em indivíduos mais velhos, e os sintomas são causados pela diminuição de glóbulos vermelhos, plaquetas e leucócitos normais no sangue, incluindo cansaço, falta de ar, hemorragia e risco alto de infecções. Embora muitos pacientes consigam se curar, algumas pessoas apresentam resistência aos medicamentos.

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