Quebra-cabeça sobre coagulação sanguínea é solucionado

Bioquímicos já podem explicar a interação química entre o fator de coagulação e a membrana celular, vital para a coagulação do sangue.

taniager

31 Maio 2011 | 17h55

 

O domínio GLA do fator de coagulação é retratado como um tubo roxo; aminoácidos individuais GLA estão em amarelo; as esferas rosa representam íons cálcio rigidamente ligados; e os fosfolipídios interagindo, que constituem a membrana, estão abaixo. Crédito: Emad Tajkhorshid.

O domínio GLA do fator de coagulação é retratado como um tubo roxo; aminoácidos individuais GLA estão em amarelo; as esferas rosa representam íons cálcio rigidamente ligados; e os fosfolipídios interagindo, que constituem a membrana, estão abaixo. Crédito: Emad Tajkhorshid.

Equipe interdisciplinar de pesquisadores da Universidade de Illinois, EUA, soluciona o quebra-cabeça que vem atormentando cientistas há décadas: como se dá a interação química entre o fator de coagulação e a membrana celular, vital para a coagulação do sangue. O resultado do estudo, publicado no site Journal of Biological Chemistry recentemente, é importante para o desenvolvimento de novas drogas que regulem a coagulação sanguínea.

Para realizar o estudo, os pesquisadores combinaram observação com simulações computacionais e ressonância nuclear magnética de estado sólido (SSNMR) a fim de abordar o problema de vários ângulos. Também usaram nanodiscos de membranas lipídicas, desenvolvidos pelo bioquímico Stephen Sligar da referida universidade.

Já se sabia que cada fator de coagulação contém uma região, denominada domínio GLA, que interage com lipídeos específicos das membranas celulares para iniciar a cascata de reações químicas que conduz à coagulação sanguínea. E também, que o domínio GLA vincula-se a um fosfolipídio especial, a fosfatidilserina (PS), incorporado na membrana. O PS vincula-se fracamente ao fator de coagulação por conta própria, mas na presença de outro fosfolipídeo, o fosfatidiletanolamina (PE), a interação é muito mais forte.

PS e PE são abundantes no interior – mas não no exterior – de folhetos das membranas celulares de camadas duplas. Isto evita que esses lipídios entrem em contato com fatores de coagulação no sangue. Mas, qualquer lesão que rompa as células faz com que PS e PE se juntem com os fatores de coagulação, iniciando uma cadeia de eventos que leva à coagulação do sangue.

Pesquisadores desenvolveram muitas hipóteses para explicar por que fatores de coagulação se ligam mais facilmente ao PS quando o PE está presente, mas nenhum conseguiu chegar a uma conclusão efetiva.

Simulação da reação química no estudo atual

No novo estudo, nanodiscos com altas concentrações de PS e PE foram projetados no laboratório de Morrissey e testados para determinar se respondiam como membranas normais. Depois de aprovados, Emad Tajkhorshid, professor de bioquímica, biofísica e farmacologia, usou métodos avançados de modelagem e simulação para posicionar cada átomo no sistema e simulou as interações moleculares em um supercomputador. As simulações indicaram que uma molécula de PS se ligava diretamente ao domínio GLA do fator de coagulação via um aminoácido (serina) em seu grupo principal (a região não oleosa de um fosfolipídio que se orienta em direção à superfície da membrana).

Mais surpreendentemente ainda, as simulações indicaram que seis outros fosfolipídios também foram desenhados próximo ao domínio GLA. Esses lipídios, no entanto, estavam curvando seus grupos principais para fora do caminho para que seus fosfatos, carregados negativamente, pudessem interagir com íons de cálcio carregados positivamente associados ao domínio GLA.

Teste experimental comprova simulações

Em seguida, o professor de química Chad Rienstra analisou as amostras usando SSNMR, uma técnica que permite aos pesquisadores medirem precisamente as distâncias e ângulos entre átomos individuais em grandes moléculas ou grupos de moléculas em interação. Sua equipe descobriu que uma de cada seis ou sete moléculas PS se ligava diretamente ao fator de coagulação, fornecendo forte suporte experimental para o modelo derivado das simulações.

Conclusão

A equipe então ponderou que se os grupos principais de PE foram simplesmente curvados para fora do caminho, qualquer fosfolipídio com um grupo principal suficientemente pequeno deveria funcionar tão bem quanto o PE na presença de PS. Isso também explicou por que apenas uma molécula de PS estava, na verdade, ligada ao domínio GLA. Outros fosfolipídios nas proximidades também estavam interagindo com o fator de coagulação, mas mais fracamente.

O achado explicou outro mistério que há muito tempo tinha intimidado pesquisadores. Um tipo diferente de lipídeo de membrana, o fosfatidilcolina (PC), que tem um grupo principal muito grande e é mais abundante na superfície externa das células, era conhecido por bloquear qualquer associação entre a membrana e o fator de coagulação, mesmo na presença de PS.

Um acompanhamento das experiências mostrou que nenhum fosfolipídio, mas somente o PC, reforça a vinculação do PS ao domínio GLA. Isto levou à hipótese “ABC”: quando o PS está presente, o domínio GLA somente irá interagir com a colina.

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