Identificado regulador importante no desenvolvimento de câncer de mama

Enzima PTPN23 desempenha um papel fundamental na comutação celular ao sinalizar “ligado” ou “desligado”.

taniager

30 Junho 2011 | 19h23

 

 

Quando a enzima PTPN23 é suprimida (topo), células epiteliais cancerosas da mama são capazes de se libertar de suas amarras e se tornam invasivas – uma característica marcante da metástase. Abaixo: células semelhantes onde a PTPN23 não foi suprimida; observe sua aparência normal. Crédito: Cold Spring Harbor Laboratory.

Quando a enzima PTPN23 é suprimida (topo), células epiteliais cancerosas da mama são capazes de se libertar de suas amarras e se tornam invasivas – uma característica marcante da metástase. Abaixo: células semelhantes onde a PTPN23 não foi suprimida; observe sua aparência normal. Crédito: Cold Spring Harbor Laboratory.

Pesquisadores do Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL), EUA, identificaram uma enzima que parece ser um regulador importante no desenvolvimento de câncer mamário. Os autores relatam o trabalho em detalhes em artigo a ser publicado na revista Genes & Development em 1o de julho.

A enzima, chamada PTPN23, é um membro de uma família de proteínas tirosina fosfatases, ou PTPs. Esta enzima desempenha um papel fundamental na comutação celular ao sinalizar “ligado” ou “desligado”. Quando os cientistas suprimiram a expressão da PTPN23 em células humanas mamárias, observaram uma cascata de efeitos interessantes: células se quebrando e se afastando de suas âncoras, dispersando e invadindo através da matriz extracelular (atracação das células no tecido). Estas são as características da metástase, quando um tumor primário evolui e diversos novos tumores são formados em outros tecidos do corpo.

As proteínas PTPs são capazes de afetar a sinalização celular como consequência de sua função bioquímica muito específica: elas removem grupos de fosfato de outras moléculas.  Outra família de enzimas, as quinases, faz precisamente o contrário: adicionam grupos de fosfato e, assim, trabalham em conjunto com as PTPs para regular a sinalização celular.

Os cientistas Nicholas Tonks do laboratório CSHL, uma autoridade em fosfatase e quem purificou a primeira PTP há mais de 20 anos, Senthil Muthuswamy, um especialista em quinases e biologia do câncer de mama do CSHL e da Universidade de Toronto, no Canadá, e colegas se juntaram para suprimir cada uma das 105 PTPs em um sistema celular de cultura construído para simular o tecido epitelial mamário.  As células também foram modificadas para que a proteína do receptor que promove o câncer, HER2 (por si uma quinase), pudesse ser ativada seletivamente.  A superabundante proteína HER2 (também conhecida por ErbB2) está associada a doença agressiva e mau prognóstico e é encontrada em cerca de um quarto das pessoas com câncer de mama.

Ao desativar individualmente as 105 proteínas, os pesquisadores observaram que três delas, quando suprimidas, estavam associadas ao aumento da motilidade, ou capacidade de células mamárias circularem livremente de uma para outra. Foi observado também que a supressão de uma destas três PTPN23 tornava as células invasivas.

Parte daquilo que torna esta constatação intrigante é o fato de que a equipe foi capaz de rastrear a causa desses efeitos para elementos específicos de uma cascata de sinalização complexa.  E isto, por sua vez, levou a equipe a identificar uma nova estratégia terapêutica potencialmente poderosa neste tipo de câncer agressivo.

Eles descobriram que PTPN23, em condições normais, ou seja, quando não suprimida, reconhece e remove grupos de fosfato de três moléculas importantes na cascata da sinalização em células epiteliais da mama. Estas três moléculas são chamadas de SRC, E-caderina e ß-catenina.  Das três, a chave é SRC: é um tipo de quinase que, como a HER2, é bem conhecida  por ser uma promotora de câncer.  As SRC indutoras de anomalias na sinalização celular têm sido associadas com o câncer de mama e de outros tipos.

A equipe demonstrou pela primeira vez que esta PTP – PTPN23 – específica atua diretamente na SRC para inibir a sua atividade de adição de fosfato.  Mas quando a PTPN23 é suprimida, como na experiência da equipe, a SRC fica livre para adicionar fosfatos em outras moléculas na célula, incluindo E-caderina e ß-catenina.  Normalmente, estas moléculas são importantes na adesão celular.  Mas quando elas são fosforiladas pelo SRC, sua capacidade para funcionar como a “cola” que mantém células em suas âncoras em tecido epitelial é prejudicada, e as células são capazes de se libertar.  Isso adiciona interesse à observação feita por outros pesquisadores de que o gene que expressa a PTPN23 está situado dentro de uma “área perigosa” no cromossomo humano 3 (3 p 21) que é uma mutação no câncer de mama e em outros.

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