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Simples, elegante, genial

Pesquisa substituiu átomos de molécula de fentanil e eliminou efeitos colaterais

Fernando Reinach, O Estado de S.Paulo

11 Março 2017 | 03h00

O fentanil é a droga que fez a dor lancinante (aquela em que o paciente urra desesperado por horas) desaparecer dos hospitais e de nossas vidas. É um opioide sintético cem vezes mais potente que a morfina. Mas também é um problema. Ele causa dependência e é usado como droga recreativa. Foi uma overdose de fentanil que matou o cantor Prince - e mata milhares de pessoas todos os anos. A novidade é a criação de uma variante dessa molécula que acaba com a dor sem causar os efeitos colaterais.

Descoberto em 1960, o fentanil é uma pequena molécula que se liga aos receptores de opioides pelo corpo. É como uma chave que se encaixa na fechadura: quando se liga ao receptor, o fentanil bloqueia o processo que causa a dor. O problema é que os receptores estão espalhados por todo o corpo e o fentanil se liga a todos eles. Essa afinidade indiscriminada faz que seja eficiente em quase todos os tipos de dores, mas também é responsável por efeitos colaterais. Provoca sono, diminui o ritmo da respiração, causa náusea, dependência, prisão de ventre, úlceras, sangramentos, derrames e enfartes. É por isso que é usado com cuidado e parcimônia. O preço de aliviar a dor pode ser alto. Mas, apesar de todos esses efeitos colaterais, essa família de compostos é um dos poucos medicamentos que garantem a supressão da dor e do sofrimento. 

Faz décadas que os cientistas estão tentando desenvolver, sem sucesso, variantes do fentanil que não apresentem efeitos colaterais. Agora um grupo teve uma ideia simples e genial. Faz tempo que sabemos que o pH (uma medida da quantidade de íons de hidrogênio) em nosso corpo é 7,4. E também sabemos que quando uma parte do corpo está inflamada o pH nesse local é muito mais ácido, com valores entre 6 e 6,5. Nesses locais, a quantidade de íons de hidrogênio é quase dez vezes maior. Grande parte dos processos que provoca dor ocorre em locais que estão inflamados. 

Foi esse fato que inspirou os cientistas a estudar a estrutura do fentanil ligado ao seu receptor. Eles observaram que para a ligação ocorrer é necessária a presença de um íon de hidrogênio, que tem uma carga positiva, colocado exatamente entre uma carga parcialmente negativa existente no receptor e outra carga negativa no fentanil. Em condições normais (pH 7,4), a afinidade dessas cargas negativas é suficiente para atrair esse íon e fixá-lo no local correto. Nos locais inflamados (pH 6,5) existem mais íons de hidrogênio, o que facilita ainda mais a ligação. Aí os cientistas pensaram: e se nós dificultássemos a ligação do íon de hidrogênio, diminuindo a facilidade com que o íon faz a ponte? Se essa ligação fosse um pouco mais difícil, ela se tornaria inviável no tecido saudável, onde tem poucos íons de hidrogênio (pH 7,4), mas seria possível nos tecidos inflamados com mais íons (pH 6,5). E os efeitos colaterais desapareceriam.

Para isso, planejaram substituir, na molécula de fentanil, alguns átomos por átomos de flúor, tornando a vizinhança menos propícia aos íons de hidrogênio. Se tudo desse certo, os íons de hidrogênio só conseguiam fazer a ponte se estivessem em grande quantidade, ou seja, quando o pH fosse por volta de 6,5. Essa molécula de fentanil modificada foi sintetizada e testada em camundongos. O resultado foi exatamente o esperado. Essa nova versão não se liga aos receptores de opioides quando o pH é igual a 7,4 e só se liga aos receptores quando o pH é próximo de 6,5. Essa molécula, quando injetada em camundongos normais não causa os efeitos colaterais típicos do fentanil pois não se liga aos receptores. Mas, quando injetada em camundongos que estão sofrendo dores causadas por inflamação, ela se liga fortemente aos receptores nos locais inflamados (que são mais ácidos) e bloqueia a dor. Esses resultados foram obtidos em camundongos e precisam ser confirmados em seres humanos antes da liberação de uso.

Essa modificação, concebida com base em uma ideia simples, resultou em solução extremamente elegante, capaz de manter o poder analgésico do fentanil, abolindo efeitos colaterais. É uma descoberta genial, que pode resultar em um medicamento poderoso e seguro. 

MAIS INFORMAÇÕES: A NON TOXIC PAIN KILLER DESIGNED BY MODELING OF PATHOLOGICAL RECEPTOR CONFORMATIONS. SCIENCE, VOL. 355, PÁG. 996 (2017)

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