As pesquisas que levaram ao desenvolvimento da imunoterapia contra câncer renderam nesta segunda-feira, 1º, o prêmio Nobel de Medicina ou Fisiologia aos pesquisadores James P. Allison, dos Estados Unidos, e Tasuku Honjo, do Japão.
Trabalhando de modo independente, os dois imunologistas identificaram maneiras de liberar o sistema imune das artimanhas das células cancerígenas e permitir, assim, que ele possa atacar tumores. As pesquisas básicas dos dois começaram nos anos 1990 com a descoberta de duas proteínas que funcionam como um freio para o sistema imunológico.
Eles descobriram maneiras de soltar esse freio, liberando assim as células imunes T para atacar os tumores. A eficácia em humanos em fase três de testes clínicos foi comprovada já no início desta década.São tratamentos ainda recentes, e o conhecimento está sendo aprimorado mas, para os organizadores da premiação, a descoberta laureada neste ano constitui um marco na luta contra o câncer.
“Ao estimular a capacidade do nosso sistema imunológico de atacar células tumorais, os pesquisadores estabeleceram um princípio inteiramente novo para enfrentar o câncer, trazendo mais alternativas às tradicionais terapias, como cirurgia, radioterapia, quimioterapia”, escreveu o comitê do prêmio.
Sem freios
Tentativas de estimular o sistema imune para esse fim, lembra o comitê do Nobel, já vinham ocorrendo desde o final do século 19. Em uma delas, por exemplo, bactérias eram usadas para infectar o paciente e assim acionar suas defesas naturais. Mas os efeitos sempre foram modestos.
Ocorre que o princípio de funcionamento do sistema imunológico está baseado no reconhecimento do que são células próprias do corpo das que são invasoras, como uma bactéria ou um vírus, para assim poder atacá-las e eliminá-las. Células cancerígenas, porém, conseguem driblar as células T do sistema imune, ativando proteínas dessas células que freiam sua ação de ataque.
“É como se alguém tivesse um dobermann para defender a casa, mas entra um ladrão e consegue hipnotizar o cachorro e ele deixa de perceber o ladrão como um invasor da sua casa. Fica assistindo tudo acontecer sem fazer nada. A imunoterapia tenta despertar o dobermann desse estado de transe para atacar o intruso”, resume Artur Katz, diretor do Centro de Oncologia do hospital Sírio Libanês.
Allison, de 70 anos, chefe do Departamento de Imunologia do MD Anderson Cancer Center, da Universidade do Texas, foi o primeiro, no início dos anos 1990, a investigar o funcionamento da proteína conhecida como CTLA-4, que tem essa função de se ligar à célula T, impedindo sua ação.
A proteína já estava na mira de vários pesquisadores como um possível alvo para o tratamento de doenças autoimunes, mas o americano foi o primeiro a ver uma forma de bloquear a proteína e, assim, liberar o sistema imune para atacar as células de câncer.
Nos primeiros testes com camundongos, os resultados foram promissores. Allison e equipe conseguiram curar os animais com o uso de anticorpos que impediram o freio, liberando a atividade das células T. Mais pesquisas foram feitas até chegar aos testes clínicos com seres humanos. Em 2010, um dos testes mostrou o efeito esperado em pacientes com melanoma (câncer de pele) avançado. Os sinais da doença desapareceram em vários pacientes.
Em comunicado à imprensa ele disse que o maior desafio da imunoterapia agora é aprender por que ela ajuda alguns pacientes, mas não outros, e como combiná-la com as terapias tradicionais para melhorar os resultados e reduzir os efeitos colaterais. “É um grande privilégio emocional encontrar pacientes com câncer que foram tratados com sucesso com a imunoterapia. Eles são a prova viva do poder da ciência básica”, disse.
O trabalho de Honjo, de 76 anos, da Universidade de Kyoto,teve início em 1992, um pouco depois dos primeiros achados Allison. Ele descobriu que uma outra proteína, a PD-1, também funciona como um frio para as células T, mas em um mecanismo diferente do que faz a CTLA-4.
Em 2012, um estudo clínico demonstrou eficácia no tratamento de pacientes com diferentes tipos de câncer. Houve remissão a longo prazo e possível cura em vários pacientes, inclusive em alguns com câncer já metastático, condição até então considerada intratável.
Em entrevista coletiva em Kyoto, Honjo contou como um membro de seu clube de golfe uma vez o agradeceu por sua descoberta ter sido usada para tratar seu câncer de pulmão. “Ele me disse: ‘Graças a você, posso jogar golfe de novo’”, lembrou. “Aquele foi um momento feliz. Um comentário como esse me faz mais feliz do que qualquer prêmio.”
Para o comitê do Nobel, as possibilidades de tratamentos que se seguiram às descobertas “mudaram fundamentalmente o resultado para certos grupos de pacientes com câncer avançado”. Os organizadores lembram que, como ocorre com outras terapias, há efeitos colaterais que podem até mesmo colocar em risco a vida dos pacientes. Em alguns casos foi observada uma resposta imune hiperativa, mas em geral são gerenciáveis.
Os dois imunologistas vão dividir o prêmio de 9 milhões de coroas suecas (cerca de US$ 1 milhão). O prêmio é entregue pelo Instituto Karolinska, na Suécia, e abre a temporada de 2018 do Prêmio Nobel. Nesta terça-feira será a vez de Física e na quarta, de Química. Na sexta-feira será entregue o da Paz. E na segunda, 8, o de Economia.
Brasil
O hematologista Vanderson Rocha, que coordena a área de transplantes de medula óssea no Sírio e dirige o Serviço de Hematologia do Hospital das Clínicas, conta que começou a usar a terapia para tratar linfomas há cerca de 4 anos, ainda de maneira experimental. “A estratégia era voltada para situações em que não havia praticamente mais nada a fazer e os resultados são impressionantes”, diz.
Um dos tratamentos foi feito com um paciente do SUS, com linfoma de Hodgkin, que estava prestes a ser colocado em cuidados paliativos. “Consegui um uso compassionado com a indústria farmacêutica, ele foi tratado e o câncer entrou em remissão. Depois disso conseguimos fazer um transplante de medula”, conta.
O paciente é Erick Sakaguchi, de 22 anos. O estudante de Santarém (PA) descobriu o linfoma apenas um mês depois de fazer 18 anos e se programava para ir para o Japão morar com a mãe. “Por cerca de três anos fiz quimioterapia sem melhorar. Precisava fazer o transplante, mas já havia sinais do tumor nos meus ossos. Foi quando minha médica me mandou para São Paulo.”
O tratamento com a imunoterapia levou seis meses. “Era minha última cartada. Aquilo limpou meu corpo e consegui fazer o transplante. Hoje vivo super bem. Estudo, namoro, dirijo, saio. É vida normal”, conta.
Katz explica que os tratamentos inicialmente eram voltados para os pacientes com a doença mais avançada, mas agora já entram cada vez mais cedo nas possibilidades de tratamento. “Estudos mais recentes mostram a possibilidade de uso associado de imunoterapia e químio, por exemplo, já como primeira opção de tratamento. Iniciar a terapia combinando as duas”, afirma.
Não são todos os cânceres, porém, que podem ser tratados com a imunoterapia. Por enquanto, somente os linfomas e alguns sólidos, como de pulmão, melanoma, alguns tipos de pescoço e rim. Há também contraindicações. Ao tirar o freio do sistema imune, ele pode ficar hiperativo, levando a doenças autoimunes.
“Em alguns casos, a imunoterapia é capaz de controlar a doença a longo prazo. Vários pacientes têm um controle duradouro já há 4, 5 anos, mas ainda não sabemos se estão mesmo curados. Não sabemos o que pode acontecer se interromper o tratamento. Não sabemos se foi eliminado ou só suprimido. Mas é muito promissor. Finalmente se conseguiu uma forma de tratamento na qual o sistema imune é capaz de colaborar no combate ao tumor”, afirma Katz, comemorando o Nobel para essas pesquisas.
Quem também ficou animado com o prêmio é o aposentado Augusto José Correia de Andrade, de 67 anos, que fez imunoterapia por dois anos no AC Camargo Cancer Center para tratar um câncer de pulmão em nível 4, depois de ter passado por químio sem sucesso.
“Eu cheguei ao meu médico falando que queria morrer. A porcaria da químio ataca a doença e a gente também. Ele sugeriu a imunoterapia. Não tinha mais nada a perder. Fui uma cobaia e deu tudo certo. Agora estou só com acompanhamento médico. A doença não sumiu, mas estacionou”, afirma. “Ganhei uma sobrevida por mais algum tempo. Eu adorava dançar. Agora não posso, mas vou aos bailes rever o ambiente, os amigos. Tô vivendo. Viver é bom.”
Hospital vai investigar formas de ampliar as opções de imunoterapia
O AC Camargo Cancer Center está lançando um departamento para analisar em mais detalhes tumores e características dos pacientes a fim de entender melhor o que faz a imunoterapia funcionar ou não.
Além de só ser recomendada para alguns tipos de tumores, considera-se que somente cerca de 40% respondem bem à imunoterapia. “Estamos tentando entender por que só cerca de 40% dos pacientes respondem bem e o que podemos fazer para aumentar essa taxa”, afirma o imunologista Kenneth Gollob, que lidera o Grupo de Pesquisa em Imuno-Oncologia Translacional do hospital.
O Centro de Excelência em Citometria de Fluxo Avançado vai analisar tumores, células e moléculas do sangue a fim de mapear quais pacientes podem responder bem ou não ao tratamento e quais podem, eventualmente, desenvolver uma doença autoimune.
Gollob também comemorou o prêmio Nobel, porque, segundo ele, destaca todo o caminho de uma pesquisa, desde a etapa mais básica até o desenvolvimento de um tratamento. “Falar em reposta de 40% parece pouco, mas estamos falando de pessoas cujo estágio do câncer já não dava margem para outros tratamentos. Químio e rádio teriam respostas ainda menores. A imunoterapia oferece um prolongamento da vida e uma melhoria da qualidade dessa vida, com menos efeitos colaterais”, explica.
Segundo ele, o desafio dos oncologistas é decidir se o seu paciente é ou não um bom candidato para a terapia. “Na nossa pesquisa vamos tentar oferecer uma forma de responder isso e até tentarmos ampliar para outros tipos de câncer. E naqueles que não estão respondendo, queremos ver se tem como estimular o sistema imune de outra maneira.”
